CALPROTECTINA FECAL: O BIOMARCADOR QUE ESTÁ REDEFININDO O MONITORAMENTO DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
CALPROTECTINA FECAL: O BIOMARCADOR QUE ESTÁ REDEFININDO O MONITORAMENTO DA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
Durante décadas a doença inflamatória intestinal (DII) foi tratada no Brasil como enfermidade de baixa frequência, impressão que os dados nacionais mais robustos já desfizeram. Analisando 212.026 pacientes registrados no sistema público de saúde entre 2012 e 2020, Quaresma e colaboradores demonstraram que a prevalência de DII passou de 30,0 para 100,1 casos por 100 mil habitantes, uma variação percentual anual média de 14,8%. Em 2020, aproximadamente 0,1% dos brasileiros viviam com DII apenas na rede pública. No mesmo período, a incidência de retocolite ulcerativa subiu de 5,7 para 6,9 por 100 mil enquanto a de doença de Crohn recuou de 3,7 para 2,7, mantendo a incidência global estável (9,4 para 9,6 por 100 mil). Prevalência crescente com incidência estável indica uma população que vive mais tempo com a doença e que precisa ser monitorada por décadas, e é nesse contexto que a calprotectina fecal ganhou papel central.
A calprotectina é um heterodímero de proteínas ligantes de cálcio e zinco (S100A8/S100A9) que compõe parcela expressiva do conteúdo citosólico dos neutrófilos. Quando há inflamação da mucosa intestinal, neutrófilos migram da circulação para o tecido e a ruptura da arquitetura mucosa faz com que essas células e seu conteúdo escapem para o lúmen, sendo eliminados nas fezes, onde a molécula permanece estável por vários dias. Na prática, a concentração fecal funciona como marcador quantitativo da inflamação intestinal, complementando a avaliação clínica. Isso é particularmente relevante porque sintomas e atividade inflamatória nem sempre caminham juntos: pacientes podem estar assintomáticos com lesões ativas, ou muito sintomáticos por sobreposição de síndrome do intestino irritável (SII) sem inflamação em curso.
O primeiro papel consolidado do exame foi discriminar doença orgânica inflamatória de distúrbio funcional em pacientes com sintomas intestinais baixos. Na metanálise de van Rheenen, van de Vijver e Fidler, com 13 estudos prospectivos, a sensibilidade e a especificidade agrupadas em adultos foram de 0,93 e 0,96, e em crianças e adolescentes de 0,92 e 0,76, com redução estimada de 67% no número de adultos encaminhados à endoscopia. A avaliação de tecnologia em saúde conduzida por Waugh e colaboradores para o NIHR britânico encontrou, no ponto de corte de 50 µg/g e usando ELISA, sensibilidade agrupada de 93% e especificidade de 94% para distinguir DII de SII em adultos. Uma metanálise mais recente e metodologicamente mais restritiva, com 17 estudos e 1.956 pacientes e SII definida por critérios de Roma, reportou sensibilidade de 85,8% e especificidade de 91,7%, e trouxe o dado mais importante para a interpretação do exame: em população com prevalência de DII de 1%, cenário típico da atenção primária, o valor preditivo negativo é de 99,8% enquanto o valor preditivo positivo é de apenas 9%. O desempenho é portanto assimétrico. Um resultado baixo, interpretado no contexto clínico adequado, torna a DII significativamente menos provável e pode evitar investigação endoscópica desnecessária, enquanto um resultado elevado indica necessidade de investigação adicional, não diagnóstico. Foi com essa lógica que o NICE recomendou o exame como ferramenta de decisão para diferenciar DII de SII em adultos com sintomas gastrointestinais baixos recentes.
A mudança mais relevante ocorreu quando o biomarcador passou a orientar decisões de tratamento. O estudo CALM randomizou 244 pacientes com doença de Crohn precoce entre um algoritmo de escalonamento baseado apenas em sintomas e outro de controle rigoroso, no qual a terapia era intensificada também com base em PCR e calprotectina fecal. Na semana 48, a cicatrização mucosa foi alcançada por 45,9% do grupo de controle rigoroso contra 30,3% do manejo clínico convencional (p = 0,010), com remissão profunda e remissão biológica seguindo a mesma direção.
O STRIDE-II reconhece a normalização da PCR e da calprotectina fecal, aproximadamente na faixa de 100 a 250 µg/g, como objetivo intermediário de tratamento, ressalvando que os pontos de corte dependem do desfecho considerado: limites mais baixos, abaixo de 100 µg/g, refletem cicatrização profunda ou histológica, e valores mais altos, abaixo de 250 µg/g, correspondem a desfechos menos exigentes.
A AGA, em diretrizes publicadas em 2023 para retocolite ulcerativa e doença de Crohn, recomenda considerar 150 µg/g como ponto de corte em pacientes em remissão sintomática, situação em que calprotectina abaixo desse valor com PCR normal auxilia a descartar inflamação ativa e dispensa endoscopia de rotina. Na doença de Crohn essa recomendação pressupõe confirmação endoscópica recente de remissão, e na sua ausência a diretriz orienta avaliação endoscópica em vez de confiar apenas no biomarcador. Na retocolite ulcerativa em remissão sintomática, a AGA recomenda monitoramento intervalar de biomarcadores a cada 6 a 12 meses, com preferência por testes fecais sobre os sanguíneos, e reforça que biomarcador elevado em paciente assintomático merece confirmação endoscópica antes de qualquer ajuste terapêutico.
Para predição de recidiva, a metanálise de Shi e colaboradores, com 24 estudos prospectivos, identificou 152 µg/g como limiar ótimo, com sensibilidade de 0,72 e especificidade de 0,74, desempenho útil mas inferior ao papel de exclusão diagnóstica, o que reforça a leitura da calprotectina como tendência ao longo do tempo.
O aspecto de maior impacto para a medicina laboratorial, e a origem de boa parte dos erros de interpretação, é a fase pré-analítica. Não existe método de referência nem material de referência padronizado para calprotectina fecal, e as consequências são mensuráveis. Em estudo comparativo, extratos obtidos com dispositivo comercial de extração resultaram em concentrações em média 33,3% superiores às do método manual de pesagem, e entre dois ensaios distintos a diferença média chegou a 32,3% pelo método de pesagem e 53,9% com dispositivos de extração, variando conforme a consistência das fezes e a concentração do analito.
Estudos de comparação entre plataformas descrevem diferenças quantitativas de duas a três vezes entre ensaios que ainda assim se correlacionam estatisticamente, o que mostra que correlação não implica intercambialidade. Temperatura, tempo de armazenamento, diluição inicial e consistência das fezes também influenciam o resultado, sendo as fezes líquidas, situação frequente justamente no paciente com doença ativa, o cenário mais problemático de homogeneização.
Há ainda variabilidade biológica intraindividual entre evacuações e ao longo do dia, e Kristensen e colaboradores mostraram que amostras matinais de dois dias consecutivos classificam inflamação versus cicatrização com concordância equivalente a duas amostras do mesmo dia (kappa 0,76), o que sustenta a padronização da coleta matinal. O consenso internacional publicado por D’Amico e colaboradores sintetiza a agenda ao apontar que harmonizar o ensaio é pré-requisito para que qualquer ponto de corte de atividade ou remissão seja transferível entre serviços. Em termos de conduta, o acompanhamento longitudinal de um mesmo paciente deve ser feito sempre que possível com o mesmo método, no mesmo laboratório e com o mesmo protocolo de coleta, já que uma variação de 180 para 320 µg/g pode significar recidiva ou apenas troca de plataforma analítica. O laudo precisa informar o método utilizado e os pontos de corte próprios daquele ensaio.
Vale reforçar que calprotectina elevada indica inflamação intestinal, não diagnóstico de DII. Antes de escalonar terapia imunossupressora é necessário afastar uso de anti-inflamatórios não esteroidais, gastroenterites infecciosas, doença celíaca não tratada, colite microscópica, diverticulite, pólipos e neoplasias colorretais. Em pediatria a especificidade é consistentemente menor, provavelmente pela alta frequência de enteropatias infecciosas, exigindo cautela adicional na interpretação de valores intermediários. A faixa de 100 a 250 µg/g permanece território de incerteza, e nela a interpretação deve considerar o contexto clínico e, quando necessário, ser complementada por nova avaliação laboratorial ou endoscópica.
A DII deixou de ser uma doença monitorada por endoscopias episódicas e passou a ser acompanhada por séries temporais de biomarcadores, com a endoscopia reservada para confirmar decisões. Para quem opera e fornece diagnóstico, isso significa demanda recorrente em vez de pontual, já que um paciente em remissão testado a cada 6 a 12 meses ao longo de décadas representa um perfil de consumo estruturalmente diferente da triagem diagnóstica única. Significa também que rastreabilidade metodológica é valor clínico, pois laboratórios que documentam método, protocolo de extração e pontos de corte entregam informação interpretável, enquanto os demais entregam apenas um número.
A padronização da coleta é parte do exame, e instruções claras ao paciente sobre amostra matinal, volume mínimo, homogeneização e transporte determinam boa parte da qualidade do resultado. Por fim, os formatos quantitativos automatizados, do ELISA à turbidimetria e aos imunoensaios quantitativos de fluorescência aplicáveis a POCT, ampliam o acesso ao exame em cenários descentralizados, desde que a comparabilidade longitudinal seja preservada.
A calprotectina fecal não substitui a colonoscopia nem estabelece diagnóstico isoladamente, mas torna a inflamação intestinal quantificável e acompanhável ao longo do tempo a partir de uma amostra coletada pelo próprio paciente, algo especialmente valioso em uma doença crônica e de curso oscilante.
Referências
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