DOENÇA DE ALZHEIMER E BIOMARCADORES EMERGENTES: AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

DOENÇA DE ALZHEIMER E BIOMARCADORES EMERGENTES: AVANÇOS NO DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

A doença de Alzheimer (DA) representa a principal causa de demência em sociedades ocidentais, constituindo aproximadamente 60 a 70% de todos os casos de comprometimento cognitivo progressivo. Estimativas globais indicam que cerca de 57 milhões de pessoas viviam com demência em 2019, com projeções que apontam para 152 milhões de indivíduos afetados até 2050. Nos Estados Unidos, aproximadamente 6,9 milhões de pessoas com 65 anos ou mais convivem com demência de Alzheimer, número que pode alcançar 13,8 milhões até 2060. Este cenário epidemiológico alarmante evidencia a necessidade premente de estratégias diagnósticas mais acessíveis e precoces.

A fisiopatologia da DA caracteriza-se pelo acúmulo extracelular de placas de beta-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares intracelulares compostos por proteína tau hiperfosforilada, processos que podem iniciar-se até 15 a 20 anos antes das manifestações clínicas. Tradicionalmente, o diagnóstico definitivo dependia de exame neuropatológico post-mortem, enquanto o diagnóstico in vivo apoiava-se em análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) e neuroimagem por tomografia por emissão de pósitrons (PET). Entretanto, a invasividade da punção lombar e os elevados custos dos exames de imagem molecular limitam significativamente a aplicabilidade clínica em larga escala dessas metodologias.

A REVOLUÇÃO DOS BIOMARCADORES SANGUÍNEOS

Avanços significativos em técnicas de imunoensaio ultrassensíveis, particularmente a tecnologia Simoa (Single Molecule Array), têm possibilitado a detecção confiável de proteínas cerebrais em concentrações extremamente baixas no sangue periférico. Este progresso tecnológico inaugurou uma nova era no diagnóstico da DA, com biomarcadores plasmáticos demonstrando acurácia diagnóstica comparável aos marcadores do LCR em determinados contextos clínicos.

TAU FOSFORILADA: O DESTAQUE DO P-TAU217

Entre os biomarcadores sanguíneos emergentes, a proteína tau fosforilada na treonina 217 (p-tau217) tem se destacado consistentemente como o marcador de melhor desempenho para identificação da patologia de Alzheimer. Metanálise sistemática publicada no Lancet Neurology demonstrou que o p-tau217 plasmático apresenta sensibilidade agrupada de 88,1% e especificidade de 88,7% para detecção de DA biologicamente definida. Estudos comparativos multicêntricos confirmaram que ensaios automatizados de p-tau217 detectam patologia de Alzheimer com áreas sob a curva ROC variando entre 0,93 e 0,96, com acurácias diagnósticas de 89 a 91% em contextos de atenção secundária.

O p-tau217 demonstra superioridade em relação a outras isoformas fosforiladas, como p-tau181 e p-tau231, particularmente na correlação com medidas de tau-PET e na diferenciação entre estados associados e não associados à DA. Notavelmente, os critérios diagnósticos revisados pela Alzheimer’s Association Workgroup em 2024 reconheceram o p-tau217 como biomarcador isolado válido para diagnóstico de DA, consolidando sua relevância clínica.

GFAP: MARCADOR DE ASTROGLIOSE REATIVA

A proteína glial fibrilar ácida (GFAP) constitui um filamento intermediário tipo III expresso predominantemente por astrócitos, sendo liberada em biofluidos durante processos de astrogliose reativa. Evidências crescentes demonstram que níveis elevados de GFAP plasmático correlacionam-se especificamente com deposição cerebral de Aβ, independentemente da agregação de tau, sugerindo que este biomarcador reflete respostas astrocitárias precoces à patologia amiloide.

Estudos longitudinais indicam que elevações de GFAP podem ser detectadas até 10 anos antes do surgimento de sintomas cognitivos, posicionando este marcador como potencial ferramenta de rastreamento em fases pré-clínicas da doença. A combinação de GFAP com outros biomarcadores, como p-tau181 e razão Aβ42/Aβ40, demonstrou melhorar significativamente a acurácia diagnóstica, com áreas sob a curva alcançando valores entre 0,90 e 0,93. 

NEUROFILAMENTO DE CADEIA LEVE (NFL)

O neurofilamento de cadeia leve (NfL) representa uma proteína citoesquelética axonal liberada no espaço extracelular e subsequentemente na circulação sanguínea durante processos de lesão neuronal. Embora não seja específico para DA, o NfL plasmático correlaciona-se fortemente com neurodegeneração ativa e progressão da doença, servindo como marcador de intensidade do dano neuronal.

Estudos populacionais demonstraram que níveis elevados de NfL associam-se a risco aumentado de demência por todas as causas e demência de Alzheimer especificamente, com performance preditiva robusta em seguimento de até 16 anos (NATURE MEDICINE, 2025). A combinação de NfL com GFAP e p-tau181 detecta estágios pré-clínicos de demência, incluindo declínio cognitivo subjetivo e comprometimento cognitivo leve.

FRAMEWORK ATN REVISADO

Em 2024, o sistema de classificação ATN (Amiloide-Tau-Neurodegeneração) foi atualizado para incorporar categorias adicionais de biomarcadores. A estrutura revisada distingue biomarcadores centrais (core 1 e core 2) específicos para patologia de Alzheimer, de biomarcadores não centrais que refletem processos neurodegenerativos mais amplos. Os biomarcadores centrais de categoria 1 incluem níveis de Aβ42 no LCR ou plasma, p-tau217, p-tau181 e p-tau231, além de imagem PET amiloide. A categoria de inflamação (I) foi adicionada, avaliada através de GFAP em biofluidos e especificamente associada à astrogliose.

PERSPECTIVAS PARA A PRÁTICA LABORATORIAL

A implementação de biomarcadores sanguíneos na rotina clínica representa avanço transformador para o diagnóstico de Alzheimer. Estudos recentes demonstraram a viabilidade de utilização de sangue seco em papel filtro e amostras de sangue capilar para dosagem de p-tau217, ampliando as possibilidades de rastreamento populacional em larga escala, especialmente em contextos de recursos limitados.

A abordagem de dois pontos de corte tem sido recomendada para otimizar a performance diagnóstica, com resultados intermediários requerendo avaliação confirmatória adicional. Esta estratégia permite alcançar acurácias de 92 a 94% tanto em atenção primária quanto secundária. Plataformas totalmente automatizadas, como o sistema Lumipulse, já se encontram comercialmente disponíveis, facilitando a incorporação destes testes em laboratórios clínicos.

Deste modo, os biomarcadores sanguíneos emergentes para doença de Alzheimer, particularmente p-tau217, GFAP e NfL, representam avanço significativo na capacidade diagnóstica não invasiva desta condição neurodegenerativa devastadora. A combinação destes marcadores, aliada a sistemas de detecção ultrassensíveis e plataformas automatizadas, possibilita diagnóstico precoce, estratificação de risco e monitoramento da progressão da doença com acurácia comparável a metodologias tradicionais de LCR e neuroimagem. À medida que terapias modificadoras de doença tornam-se disponíveis, a identificação precoce de indivíduos em risco assume importância ainda maior, posicionando os biomarcadores sanguíneos como ferramentas essenciais na prática clínica contemporânea.

REFERÊNCIAS

ALZHEIMER’S ASSOCIATION. 2024 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s & Dementia, v. 20, n. 5, p. 3708-3821, 2024.

ASHTON, N. J. et al. Diagnostic accuracy of a plasma phosphorylated tau 217 immunoassay for Alzheimer disease pathology. JAMA Neurology, v. 81, n. 3, p. 255-263, 2024.

BELLAVER, B. et al. Astrocyte reactivity influences amyloid-beta effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease. Nature Medicine, v. 29, n. 7, p. 1775-1781, 2023.

BENEDET, A. L. et al. Plasma and CSF biomarkers in a memory clinic: head-to-head comparison of phosphorylated tau immunoassays. Alzheimer’s & Dementia, v. 19, n. 5, p. 1913-1924, 2023.

GBD 2019 DEMENTIA FORECASTING COLLABORATORS. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health, v. 7, n. 2, p. e105-e125, 2022.

HANSSON, O. Biomarkers for neurodegenerative diseases. Nature Medicine, v. 27, n. 6, p. 954-963, 2021.

INGANNATO, A. et al. Plasma GFAP, NfL and pTau 181 detect preclinical stages of dementia. Frontiers in Endocrinology, v. 15, p. 1375302, 2024.

JACK, C. R. Jr et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimer’s & Dementia, v. 20, n. 8, p. 5143-5169, 2024.

KNOPMAN, D. S. et al. Alzheimer disease. Nature Reviews Disease Primers, v. 7, n. 1, p. 33, 2021.

LANCET NEUROLOGY. Blood phosphorylated tau for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology, 2025. No prelo.

MATTSSON, N. et al. Association between longitudinal plasma neurofilament light and neurodegeneration in patients with Alzheimer disease. JAMA Neurology, v. 76, n. 7, p. 791-799, 2019.

NATURE MEDICINE. Blood-based biomarkers of Alzheimer’s disease and incident dementia in the community. Nature Medicine, 2025. No prelo.

PALMQVIST, S. et al. Plasma phospho-tau217 for Alzheimer’s disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nature Medicine, 2025. No prelo.

RAJAN, K. B. et al. Longitudinal changes in blood biomarkers of clinical Alzheimer disease in a biracial population sample. Neurology, v. 100, n. 9, p. e874-e883, 2023.